El avance constante de la ciencia hace que cada vez tengamos más herramientas farmacológicas y diagnósticos más certeros e incluso personalizados. La llegada de las técnicas de biología molecular y celular a mediados de los 80 probablemente ha sido la mayor revolución para la biomedicina en general y para el mercado farmacéutico en particular. Aparte de permitirnos conocer las bases biológicas de infinidad de patologías, y de generar nuevas formas de diagnóstico, han supuesto el desarrollo de nuevas proteínas terapéuticas usadas en el tratamiento de diversas enfermedades.

Actualmente, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales ya son una realidad terapéutica, con un mercado muy prometedor. Más allá, hay otras muchas familias de proteínas recombinantes en pleno desarrollo hoy día y con un altísimo potencial futuro. Un ejemplo brillante son las inhibidoras de proteasas de la matriz extracelular, que pueden disminuir la metástasis y la angiogénesis con eficacias de hasta el 80 por ciento en modelos de cáncer animales.

Con un escenario tan prometedor, resulta chocante que solamente un bajo porcentaje de estas proteínas terapéuticas entran realmente en fase clínica, en comparación con moléculas convencionales, generadas por síntesis química. Es más, estudios de distintas consultoras demuestran que el crecimiento del mercado de las proteínas recombinantes terapéuticas seguirá basado en 16 marcas comerciales estrella (blockbusters), que alcanzarán una cuota prevista del 58 por ciento de la facturación total del mercado en 2010, comenzando a declinar a partir de entonces. Este hecho es más preocupante si además se tiene en cuenta que el 77 por ciento de estas proteínas, y de los desarrollos actuales, se concentran en tan sólo tres nichos: hematología, diabetes y sistema endocrino, y oncología. El panorama es incluso más preocupante porque de los tres es el tercer segmento, el oncológico, el que acapara el 54 por ciento de la inversión en I+D actualmente.

En términos de producto, las eritropoyetinas, los interferones y las insulinas pasarán de liderar ventas del 62 por ciento del total en 2003 al 53 por ciento en 2010, aunque las ventas de las proteínas de fusión y de las proteínas inhibidoras podrían crecer alrededor del 12 por ciento anual a partir de los 6.000 millones de dólares en 2010.

Al analizar las carteras de proteínas recombinantes terapéuticas actuales y en desarrollo de las grandes empresas farmacéuticas, se observa que las mayores inversiones muchas veces no están en el I+D sino en su producción. Es paradigmático que Genentech habrá invertido hasta 2010 un mínimo de 9.000 millones de dólares solamente en crear y adquirir plantas de producción de proteínas recombinantes. Esta cifra puede ser varias veces el beneficio neto anual de una multinacional farmacéutica de referencia. El cuello de botella en el desarrollo de nuevos fármacos y diagnósticos basados en la tecnología recombinante es, pues, el coste de producción.

Actualmente se usan dos grandes sistemas de producción basados en bacterias y en líneas celulares de mamífero. Ambos sistemas precisan de enormes birreactores para generar inmensos volúmenes de cultivo, de hasta 10.000 litros, de los que purificar las proteínas producidas. Un biorreactor de 1 a 50 litros es muy fácil y barato de operar, pero con volúmenes tan grandes aparecen problemas de extraordinaria complejidad de ingeniería, como la oxigenación, la eliminación de las “espumas” o el mantenimiento de los flujos óptimos de filtrado. En resumen, la industrialización de la producción hace que el incremento de los costes de producción sea exponencial en lugar de lineal.

Desde hace veinte años se están buscando tecnologías de producción baratas, capaces de generar decenas de Kg de una proteína ya purificada, sistemas simples de operar, libres de patógenos para humanos, con un escalado lineal y una logística extraordinariamente simplificada en comparación con líneas celulares, etc. ¿La panacea? Pues no, aunque en esos veinte años han aparecido y desaparecido muchos sistemas, casi todos muy prometedores en el laboratorio pero impracticables a escala industrial. En la práctica, uno de esos sistemas se ha consolidado ya como una alternativa clara y viable, y es el uso de plantas biofactoría, sobre todo para producir proteínas no glicosiladas, incluso con puentes disulfuro.

Básicamente, se induce al vegetal a expresar una proteína recombinante, por ejemplo aprotinina o interferón alfa 2a, bien haciendo una línea de plantas transgénicas o bien usando vectores de ADN que llevan el gen a expresar y que se introducen de forma mecánica en las hojas de plantas no modificadas genéticamente. El escalado del cultivo es lineal (a diferencia de un biorreactor), por lo que no aparecen problemas nuevos propios del escalado en sí pues para duplicar la producción basta duplicar la superficie cultivada.

Además, los costes de producción son irrisorios; por ejemplo, producir 10 kg de una proteína humana con puentes disulfuro cuesta entre un 10 por ciento y un 40 por ciento de lo necesario en líneas celulares de mamífero o similares. Más aún, la producción de proteínas de estructura molecular especialmente compleja y de grandes tamaños, como anticuerpos monoclonales, scFv o Fabs, puede abaratarse una media de mil veces porque, entre otras ventajas, las plantas no producen cuerpos de inclusión. Esto ha despertado el interés de las grandes farmacéuticas, como Bayer, que a través de una filial ya usa vectores de ADN para generar anticuerpos monoclonales recombinantes completos en plantas no transgénicas.

Por todo ello, la regulación por las agencias estatales de esta forma de producción está empezando a formalizarse.

A las ventajas de las plantas como biofactoría, hay que añadir que el coste de la prueba de concepto de una proteína a nivel de laboratorio está en torno a los 10.000 euros, incluyendo la purificación y análisis, y se hace en 8-12 semanas. Igualmente, la producción industrial piloto cuesta entre 10.000 y 20.000 euros y no lleva más de 3-4 meses, y la producción industrial de varias decenas de Kg de una proteína final puede hacerse en 6-12 meses, con varios esquemas logísticos que permiten controlar costes muy finamente. Estos gastos dejan a la empresa preparada para abordar la producción real, a nivel industrial.

En resumen, el uso de plantas como biofactoría tiene un enorme futuro, y las empresas que antes lleguen serán las más beneficiadas.

La razón resulta obvia e imparable, y es que existe ya en desarrollo una enorme cantidad de posibles productos con un alto valor biomédico añadido, y con un mercado anquilosado que los demanda, y que de otra forma no se explotarán y rentabilizarán. Además, no existe una tecnología que tenga las ventajas y capacidades de las plantas, y por ello reemplazarán en unos años a muchas de las líneas de mamíferos y bacterias usadas hoy día para producir industrialmente.

Un día no muy lejano, la producción de una vacuna o de un antitumoral será muy barata, llegarán a casi todos los países por muy bajo que sea su PIB, y se generarán en invernaderos en el desierto almeriense o en la tundra rusa, en huertas de fármacos totalmente ecológicas en muchos casos porque ni siquiera requerirán de plantas transgénicas. ¿Ciencia ficción, mercado ficción?, en absoluto; ya estamos en camino.

Fuente: correofarmaceutico.com