Las dianas farmacológicas a las que se dirigen los medicamentos más exitosos del mercado tienen algunas propiedades en común que podrían guiar a los investigadores de nuevas moléculas a encontrar las claves del éxito en el desarrollo de un fármaco.

Al menos así se desprende de un artículo de investigadores norteamericanos que se publica en el número de febrero de Genome Research.

Y aunque las guías para la selección de dianas farmacológicas que estos investigadores sugieren no pueden reemplazar a los costosos ensayos clínicos, “sí pueden ayudar en la primera fase de un proyecto de desarrollo de un fármaco, acelerando el proceso de identificación de dianas”, según señala a CF una de las autoras principales del estudio, Lixia Yao, de la Universidad de Columbia, quien opina que “cuando el coste estimado de desarrollo de un fármaco varía entre los 800 millones de dólares y los 1.200, aunque ayude sólo un poco, puede ser realmente valiosa”.

Los investigadores analizaron las propiedades específicas de genes humanos y proteínas que han servido como dianas de cerca de un millar de fármacos aprobados por la FDA, e identificaron una serie de características que eran comunes entre las dianas a las que se dirigían los más exitosos (especialmente entre las de aquéllos que reportaron grandes beneficios), que las alejaba de una forma estadísticamente significativa de otros genes o proteínas humanas cualesquiera. Estas características, apunta Yao, podrían servir de guía para realizar un screening de moléculas más efectivo.

Según relata la investigadora, se analizaron concretamente 919 fármacos exitosos, sus genes o proteínas diana, y las propiedades funcionales de esas dianas. Encontraron que las dianas más exitosas eran realmente precisas: el 62 por ciento de ellas tenía sólo una diana específica. Según los autores, fármacos como Gleevec, Prozac o Viagra, que reportan grandes beneficios a quienes los descubrieron, fabricaron y comercializaron, se dirigen a proteínas específicas y provocan la respuesta deseada.

Algunas pistas
Pero éste fue sólo el comienzo, ya que los científicos vieron que una diana molecular con una estructura apropiada que hiciera factible el desarrollo de un fármaco es condición necesaria, pero no suficiente, para obtener un fármaco exitoso. Muy al contrario, según exponen los autores en el artículo, la selección de una diana farmacológica es un complicado cálculo de muchas consideraciones.

La primera de ellas es la conectividad (el número de proteínas que interactúan directamente con la proteína diana). Las dianas de fármacos efectivos interactúan con cerca de otros nueve genes o proteínas, lo que está por encima de la media, pero sin ser un número excesivamente alto. Esta es la cantidad justa de conexiones para tener un impacto significativo sin multiplicar los riesgos de efectos adversos graves. Los fármacos con más beneficios tienden a dirigirse a genes y proteínas con una conectividad aún más baja. Otra de la características que se ha de tener en cuenta es la consistencia (cuánto varía de una persona a otra el gen que codifica esa proteína diana). Según los autores, una variación individual limitada es mejor, ya que de esta forma los fármacos trabajan de la misma manera en muchas personas.

Además, hay que tener en cuenta la especificidad tisular (dónde se expresa el gen que codifica la diana). En este punto, los científicos vieron que las mejores dianas eran genes o proteínas expresadas en un tejido específico, por lo que el fármaco trata la enfermedad desde su punto neurálgico, sin interferir con tejidos u órganos sanos, y causando menos efectos adversos. Otro punto importante es la interrelación (con qué frecuencia la molécula diana supone la vía más corta entre dos redes de proteínas).

Vieron que las dianas exitosas tienden a unir dos o más grupos de moléculas que interactúan.

Construir un modelo predictivo usando estas características para estimar la tasa de éxito de una molécula podría ser de gran ayuda para las compañías que persiguen una diana en una etapa preliminar de desarrollo, concluye Yao.

La función de la diana, clave
Lixia Yao, investigadora principal del estudio de Genome Research, afirma que existen muchas coincidencias en la funcionalidad de las dianas a las que se dirigen los fármacos de mayor éxito, por lo que considera que la función de las mismas es un aspecto que se ha de tener en cuenta (ver gráfico). Así, detalla que la mayoría de los fármacos se dirigía a una proteína reguladora o receptora, como, por ejemplo, los receptores acoplados a proteínas G. Asimismo, una gran cantidad de ellas eran enzimas (que regulan la velocidad de muchas reacciones químicas implicadas en el metabolismo humano), y otro porcentaje elevado estaba formado por proteínas transportadoras. En mucho menor medida los fármacos exitosos se dirigían a dianas no proteínicas, como aminoácidos u oligosacáridos.

El ‘ABC’ de una molécula exitosa
Algunas de las propiedades que hay que tener en cuenta a la hora de seleccionar una diana terapéutica para que el futuro fármaco sea exitoso son:

1. Conectividad:

La diana candidata no debe interactuar con muchas otras proteinas o genes

2. Especificidad tisular

Es preferible que la proteína candidata se exprese en un tejido específico.

3. Consistencia:

El gen que codifica esta diana no debe variar mucho de una persona a otra.

4. Interrelación:

Las dianas farmacológicas exitosas tienden a unir dos o más grupos de moléculas que interactúan.

5. Funcionalidad: En %.

El estudio de los investigadores estadounidenses, que evaluó 919 fármacos, encontró que las dianas farmacológicas más exitosas pertenecían a las siguientes clases, según su función:

Proteínas receptoras o reguladoras 36

Enzimas 35

Proteínas transportadoras y almacenadoras 21

Aminoácidos, ADN u oligosacáridos 4

Proteínas inmunitarias 2

Proteínas motoras 1

Otras, como proteínas estructurales 1

Fuente: corre