El XIII Simposio internacional de psiquiatria aborda nuevos estudios en el tratamiento de la depresión, que van más allá de fármacos serotoninérgicos y noradrenérgicos.

Los tratamientos farmacológicos tradicionales utilizados para la depresión se han basado en la regulación de la serotonina, un neurotransmisor del sistema nervioso central que juega un papel relevante en la inhibición del enojo, la agresión y el humor. Sin embargo, las últimas investigaciones realizadas sobre la depresión apuntan a que no depende exclusivamente de este neurotransmisor y para conseguir fármacos que sean más eficaces, con menos efectos secundarios y, sobre todo, con mayor rapidez en el comienzo del efecto, es necesario abordar nuevas dianas.

Con este objetivo, los coordinadores del XIII Simpisio Internacional en Avances de Psiquiatria, celebrado la semana pasada en Madrid, destacaron en la presentación del evento la conferencia magistral de Brian E. Leonard, profesor de Farmacologia de la Universidad Nacional de Irlanda en Galaway.

Este experto reconoce que el tratamiento de la depresión actual va más allá de la serotonina con el desarrollo de medicamentos noradrenérgicos (reguladores del neurotransmisor controlador de los patrones del sueño) y dopaminérgicos, pero considera que debe profundizarse aún más, ya que “se ha demostrado que en esta enfermedad están implicadas otros muchos aspectos como la melatonina, la acetilcolina, el glutamato o algunas de las enzimas citoquinas, y plantea la posibilidad de que realmente se trate de una patología neurodegenerativa”.

Julio Vallejo, jefe del Servicio del Hospital de Bellvitge (Barcelona) y uno de los coordinadores del simposio, resaltó que “las investigaciones en este campo se centran en obtener una mayor efectividad en los tratamientos y reducir sus efectos adversos, además de delimitar el campo de indicación en cada grupo de fármacos”.

En este sentido, Leonard considera a la melatonina (hormona que se genera en la glándula pineal), una de las principales líneas de estudio, ya que favorece la normalización del ritmo circadiano (reloj biológico del cuerpo humano), el cual se ve muy afectado en pacientes que sufren depresión y que a la vez repercute en otros síntomas propios de esta patología como son la modulación cognitiva y la atención. Por ello, valora este factor como uno de los mecanismos más interesantes, “ya que se han observado beneficios con una administración muy controlada para mejorar el ritmo circadiano con el sueño”.

Otros factores
Relacionado con esta hormona, el profesor de farmacología destaca como medicamento la agomelatina (S-20098), un compuesto con propiedades agonistas en MT1 y MT2 y un antagonista selectivo del receptor de la serotonina. Actúa como freno de este neurotransmisor en beneficio de la producción de dopamina y adrenalina, y ha demostrado ser un tratamiento eficaz para la depresión mayor. “En todos los estudios publicados hasta el momento, resulta ser segura y su perfil de tolerabilidad global es superior a la de los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina y de los inhibidores de la noradrenalina, aunque por ahora sólo está disponible en Ucrania”, puntualiza Leonard.

Otra de las dianas más punteras se centra en la relación de la depresión con las citoquinas Indolamina 2-4 dioxigenasa (IDO), que se encuentra en el hígado. Su paso por el cerebro, explica Leonard, “transforma el aminoácido triptofano en la enzima quinurenina y favorece la segregación de la serotonina”, un fenómeno que a su vez deriva en dos sustancias llamadas kinurenina y el ácido quinolínico. Este último actúa en el cerebro y mata sus células, y es que el ácido quinolínico es una neurotoxina resultante del estrés crónico. Por ello, Leonard explica que la neurodegeneración está causada por una sobreactividad de las glándulas suprarrenales y también por una sobreactividad del sistema inmunológico, por ello “estamos realizando estudios con posibles fármacos antiinflamatorios no esteroides que actúan como neuroprotectores y tienen una acción antidepresiva”.

Además de estas sustancias, Leonard también habla de las posiblidades que plantean tratamientos que trabajen sobre los neurotransmisores de la acelticolina y el glutamato, ya que, aunque han sido estudiados anteriormente en relación a la depresión, “precisan de nuevas investigaciones para que surjan tratamientos más seguros, porque hasta ahora no se ha conseguido ninguno”.

Dos iniciativas para incrementar la eficacia de los antidepresivos
El arsenal terapéutico actual dista mucho de ser ideal. Los antidepresivos de hoy día, que aumentan la transmisión noradrenérgica y/o serotoninérgica por diferentes mecanismos, sólo tienen eficacia relativa y, además, sus resultados son tardíos tras su administración. Expertos proponen mejoras para paliar estos problemas.

-Nuevo bloqueo de receptores
El farmacólogo y bioquímico de la Universidad del País Vasco Jorge Emilio Ortega Calvo propone en una tesis doctoral nuevas estrategia antidepresivas capaces de mejorar las carencias de las actualmente utilizadas. Según explica el autor a CF, la más importante de las estrategias estudiadas en su trabajo, que ha mostrado eficacia en ratones, se basa en los adrenoceptores alfa-2, que ejercen un papel de control inhibitorio sobre la actividad del sistema noradrenérgico y serotonérgico. Se ha descrito que la actividad de estos receptores se encuentra incrementada en cerebros postmortem de pacientes diagnosticados previamente con depresión y que habían cometido suicidio. Se ha supuesto, por tanto, que la deficiencia en la transmisión de los sistemas noradrenérgico y serotonérgico podría ser consecuencia de la hiperactividad de estos receptores. Por ello, el investigador propone que el bloqueo de los adrenoceptores alfa-2 podría ser beneficioso para potenciar el efecto y/o acortar el periodo de latencia de diferentes antidepresivos, tanto de perfil serotonérgico (citalopram, por ejemplo) como noradrenérgico (reboxetina). El experto añade que habrá que realizar ensayos clínicos que corroboren los resultados.

-Monoaminérgicos, casi efectivos
Actualmente se desconocen los sustratos moleculares y celulares que desencadenan la depresión, si bien se apunta a que esta enfermedad está relacionada con una disminución de la plasticidad de las neuronas y/o con un desequilibrio en los niveles cerebrales de algunos neurotransmisores; por este motivo, Rosa Tordera, de la Universidad de Navarra, y su equipo llevan a cabo una investigación para identificar marcadores moleculares de la depresión y su relación con la eficacia de los antidepresivos, ya que, además, “se estima que una tercera parte de los pacientes deprimidos no responde a los antidepresivos o es vulnerable a sufrir recaidas”.

Mediante estudios de expresión génica y proteómica han analizado la diferente regulación por el estrés crónico y por el tratamiento antidepresivo de proteínas “que se sabe están implicadas en la plasticidad de las neuronas o en el metabolismo y liberación de neurotransmisores de glutamato y GABA”. Además, han cuantificado el nacimiento de neuronas en el hipocampo.

De momento, han concluido en ratones que el estrés crónico induce efectos deletéreos a largo plazo en el cerebro como la disminución del nacimiento de nuevas neuronas. También, que los antidepresivos monoaminérgicos (que aumentan los niveles de serotonina y/o noradrenalina) consiguen paliar parcialmente estos daños, y, en tercer lugar, que sus resultados apoyan la hipótesis que relaciona la depresión o algún subtipo de depresión con desequilibrio entre la neurotransmisión excitatoria glutamatérgica e inhibitoria GABAérgica.

Fuente: correofarmaceutico.com